A continuación adjuntamos un breve resumen de cada ponencia:
Alteraciones en la placa motora en neuronas con dilataciones de origen tóxico a los axones
Dr. Jordi Llorens
Depto. de Ciencias Fisiológicas II
Universitat de Barcelona
El grupo del Dr. Llorens está trabajando con un modelo experimental de ELA en ratas expuestas a una intoxicación con el compuesto 3,3’-iminodipropionitrilo (IDPN). Las ratas expuestas a este compuesto presentan axonopatía neurofilamentosa proximal, con dilataciones en la zona proximal del axón muy parecidas a las que también se pueden observar en la ELA. El IDPN causa la axonopatía mediante una alteración en el movimiento de los neurofilamentos (NF, que son una estructura proteica) hacia la parte terminal del axón y podría estar sucediendo lo mismo en la ELA. La hipótesis del grupo es que esto a su vez implicaría la desaparición de los NF en el terminal axonal de unión a músculo, provocando una alteración en el funcionamiento de la placa motora que podría ser una de las causas desencadenantes de la degeneración de la neurona motora. Esto ligaría con la hipótesis general de un proceso neurodegenerativo tipo dying back en la ELA (degeneración retrógrada, del terminal axonal al cuerpo de la neurona). Recientemente, el grupo ha demostrado la desaparición de los NFs de las terminales en el modelo IDPN, así como cambios en el comportamineto motor de los animales expuestos que apoyan la existencia del déficit funcional. Según explicó el Dr. Llorens, en el caso de la ELA, factores ambientales que podrían contribuir al desarrollo de la enfermedad lo podrían hacer por una neurotoxicidad que daría lugar a una axonopatía neurofilamentosa, como la que se observa en el modelo de animales expuestos a IDPN. Así mismo, el modelo de ELA inducido con IDPN se podría combinar con otros factores (por ejemplo, genéticos en los animales transgénicos) para generar modelos multifactoriales de ELA para estudiar la enfermedad.
Nuevas estrategias terapéuticas en modelos experimentales de ELA
Dr. Renzo Mancuso, Dr. Xavier Navarro
Depto. Biología Celular, Fisiopatología e Inmunología
Instituto de Neurociencias
CIBERNED
Universitat Autònoma de Barcelona
El grupo del Dr. Xavier Navarro trabaja con el modelo de ratón SOD1 para encontrar tratamientos para la ELA. Su hipótesis de trabajo se basa en que existen diversos mecanismos fisiopatológicos involucrados en la degeneración de motoneuronas que ocurre en la ELA y que, por lo tanto, una aproximación terapéutica exitosa debería combinar diferentes enfoques con tal de abordar estas alteraciones fisiopatológicas de forma conjunta. Actualmente, están trabajando en la combinación de diferentes tratamientos que irían a incidir sobre algunos de estos mecanismos, por ejemplo, protección frente la excitotoxicitad por glutamato (mediante el agonistas del receptor Sigma-1), mejora de la función mitocondrial (a través de una dieta rica en resveratrol), modulación de la respuesta inflamatoria, y promoción la recuperación de las terminales neuromusculares perdidas (gracias a la utilización terapia génica a nivel intramuscular). Por ahora, los resultados que han obtenido en el modelo SOD1 de ratón son prometedores, tanto a nivel de preservación de motoneuronas como de prolongar la supervivencia de los animales. Sin embargo, hay que ser prudentes ya que se trata de trabajos preliminares y hacen falta diversos estudios posteriores para confirmar su potencial beneficioso en seres humanos.
Biomarcadores y ELA: ¿cómo nos puede ayudar la metabolómica?
Jordi Boada
Fisiopatología Metabólica
Universitat de Lleida
Investigador del IRBLLEIDA
Uno de los aspectos clave para poder avanzar en el conocimiento de la ELA sería poder disponer de un biomarcador de la enfermedad.
Un biomarcador o marcador biológico es una sustancia que ayuda a medir un proceso biológico normal, una enfermedad o la respuesta a un tratamiento. En el caso de la ELA, sería importante disponer de un biomarcador que permitiera detectar la enfermedad en etapas tempranas, valorar su evolución y la efectividad de nuevos tratamientos. En concreto, el Dr. Boada se centró en los metabolitos como posibles biomarcadores en la ELA.
Está claro que se da una alteración del metabolismo en pacientes con ELA, por lo tanto, hay una alteración en las vías metabólicas. Esta alteración se podría traducir en la alteración de los niveles de uno o varios metabolitos detectables en el espacio extracelular. Por lo tanto, los pacientes con ELA podrían presentar una alteración del conjunto de metabolitos, lo que se conoce como metaboloma. Un estudio metabolómico implica analizar miles de sustancias simultáneamente y la tecnología necesaria no estuvo disponible hasta hace unos quince años. No obstante, hasta ahora la metabolómica se ha utilizado poco en el estudio del ELA, y con resultados modestos aunque prometedores.
El grupo de Fisiopatología Metabólica del IRBLLEIDA tiene en perspectiva la realización del estudio del perfil metabolómico específico asociado a la ELA y, más allá, de las diferentes variantes fenotípicas de la enfermedad o de las diferentes fases de la enfermedad, a partir de muestras de plasma, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes y controles. En concreto, se quieren centrar en la lipidómica, que es el estudio de los metabolitos lipídicos, principalmente debido a que: i) hay un elevado contenido de lípidos en el sistema nervioso central; ii) en la ELA se da una alteración del metabolismo lipídico; iii) hay mediadores de inflamación lipídicos que podrían estar involucrados en la enfermedad. Por ahora han realizado estudios en ratones transgénicos modelo de ELA y han podido detectar diferencias en el perfil lipidómico de ratones transgénicos modelo de ELA y de ratones control, además de variaciones según la fase de la enfermedad. En conclusión, un abordaje metabolómico y, más concretamente, lipidómico, de la ELA puede llevar a la identificación de: i) biomarcadores de la enfermedad; ii)vías lipídicas alteradas; y iii) nuevas dianas terapéuticas, sentando la base para una futura medicina personalizada en ELA.
Los aferentes sinápticos de tipos C en motoneuronas como posibles dianas terapéuticas en la ELA
Josep E. Esquerda
Catedrático Fac. Medicina
Universitat de Lleida / IRBLLEIDA
La alteración en el control de señales de activación e inhibición que recibe la neurona aparece de forma precoz en los modelos animales de ELA.
Los terminales aferentes de tipo C son un tipo particular de botón sináptico interneuronal que se caracteriza por la presencia de una cisterna de retículo endoplasmático (RE) subsináptica. Estos botones son importantes para la regulación de la excitabilidad neuronal.
En los últimos años se han identificado diferentes mutaciones en este tipo de sinapsis que se han asociado a nuevos tipos de ELA familiar. Además, al menos cuatro moléculas asociadas a los botones tipos C se han relacionado con la ELA. Por otro lado, las neuronas que controlan los músculos oculomotores, que no se ven afectados en la ELA, no presentan este tipo particular de botones sinápticos.
En el laboratorio del Dr. Esquerda han descubierto la presencia de Neuregulina 1 (NRG1, un factor trófico) en la cisterna post-sináptica y de ErbB2 y ErbB4 (sus receptores) en los botones tipos C, a nivel pre-sináptico, sugiriendo la existencia de un sistema de señalización retrógrada a través de NRG1/ErBb4 en estas sinapsis.
Parece ser que la actividad de las sinapsis tipos C está relacionada con la vulnerabilidad de las motoneurones en la ELA. Los estudios que ha realizado el grupo hasta el momento han permitido determinar que en el modelo de ratón de ELA se da en un inicio un aumento transitorio de los terminales tipos C y después hay una disminución. La NRG1 presenta un comportamiento similar. La pérdida de NRG1 sería un indicador de denervación. El grupo acaba de publicar un artículo con los resultados del trabajo realizado hasta ahora y actualmente están haciendo los primeros ensayos en motoneuronas humanas.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24803543
El objetivo es determinar el papel de los botones tipos C en la ELA como nueva diana terapéutica para la enfermedad.
Visión histórica en el ELA. Los últimos 30 años
J.A. Martínez Matos
Servicio de Neurología
Hospital Universtitario de Bellvitge
El Dr. Martínez Matos dio su visión histórica sobre la enfermedad.
Posiblemente en el 1820 se identificó por primera vez un caso de ELA, pero no fue hasta el 1869 que Charcot describió la enfermedad. Desde entonces se vivió lo que él denominó como la época oscura de la enfermedad, en la que no se avanzó ni en la atención a los pacientes ni en la investigación de la enfermedad. Él recordaba como en los años 80, cuando un neurólogo detectaba un caso de ELA, simplemente lo derivaba al médico de cabecera y no se hacía nada.
A partir de los años 90 todo empezó a cambiar: se descubren los casos familiares asociados a SOD1, el Riluzole como posible tratamiento, se establecen los criterios del Escorial, se publica el libro “Esclerosis Lateral Amiotrófica: una enfermedad tratable”, etc. y la visión de los profesionales en relación a la enfermedad empieza a cambiar.
En los últimos 10 años ha habido un crecimiento exponencial en la investigación de la enfermedad y actualmente, aunque todavía no se aplica en todas partes, los pacientes son atendidos en Unidades multidisciplinares especializadas en la atención a los pacientes de ELA.
La investigación de la ELA, pero, se encuentra con varias dificultades, cómo son conseguir fondos y el diseño de los experimentos y ensayos (debido de a los diferentes fenotipos y la complejidad de la enfermedad), por el cual sería muy necesario poder identificar un biomarcador para la enfermedad.
Modelos animales en la busca de una cura para la ELA
Ludo Van den Bosch
Versalius Research Center/Laboratory of Neurobiology Prof. Wim Robberecht
El Dr. Van den Bosch habló de la gran variabilidad genotípica y fenotípica en la ELA:
Actualmente se están utilizando diferentes modelos para el estudio de la enfermedad: levadura, pez cebra, ratón, el nematodo C. Elegans, mosca, rata y cultivos celulares.
Habló de unos estudios que han llevado a cabo en su laboratorio utilizando el pez cebra como modelo, puesto que su desarrollo es muy rápido y ello lo hace ideal para intentar identificar factores que estén contribuyendo a la retracción axonal y degeneración neuronal. Concretamente están trabajando con un modelo mutando SOD 1 de pez cebra y han observado que la supresión de Epha4 restaura el crecimiento normal de los axones en este modelo.
También han podido valorar que un ratón knockdown por Epha4 (por lo tanto, presenta menos cantidad de la proteína), sobrevive más.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22922411
Estudios en pacientes han permitido determinar un aumento en la expresión de Epha4 en personas en las que se ha manifestado la enfermedad en edades más tempranas.
En general, los resultados obtenidos indican que Epha4 modula la susceptibilidad a la degeneración axonal de las motoneuronas y, por lo tanto, puede ser una diana terapéutica a tener en cuenta.
Por otro lado, el Dr. Van den Bosch habló de un ensayo en fase I para valorar la seguridad y tolerancia de la administración de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor protein), que está previsto realizar en breve en Bélgica y Holanda. La administración es intracerebroventricular, a través de un catéter. Los estudios realizados en ratón han demostrado que niveles elevados de*VEGF retrasan el inicio de la enfermedad. Así mismo, VEGF tiene efecto neuroprotector, mejora la función muscular y aumenta la esperanza de vida del ratón modelo de ELA. El promotor del ensayo es la empresa Suiza Neuronova.
http://www.neuronova.com/index.php?option=com_content&task=view&id=40&itemid=71
http://clinicaltrials.gov/show/nct01999803
Hacía donde van las nuevas estrategias terapéuticas en la ELA
Luis Varona
Neurólogo. Coordinador Unidad de ELA
Hospital Universitario de Basurto (Bilbao)
Las estrategias terapéuticas en la ELA son diversas y hay varios ensayos en marcha.
Podréis encontrar información en el siguiente link:
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=amyotrophic+lateral+sclerosis&Search=Search
El Dr. Varona se centró en las terapias dirigidas a:
a) Músculo.
b) Metabolismo celular.
c) Terapia celular
d) Inflamación.
e) Genética.
Nuevos genes en la ELA
Jesús Esteban
Neurólogo. Coordinador Unidad de ELA
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Hospital Ruber Internacional. Madrid
En el año1850 se describe el primer caso de ELA familiar. Hoy en día se considera que entre un 5-10% de los casos de ELA son familiares. El patrón de herencia más habitual es la autosómica dominante, pero también puede ser autosómica recesiva o ligada al cromosoma X.
En general, se acepta, que un caso de ELA es familiar cuando al menos dos o más miembros de una familia (de primer o segundo grado) desarrollan la enfermedad. Actualmente también se consideran antecedentes familiares la presencia de una demencia frontotemporal (DFT) en otros miembros de la familia.
Hasta la fecha se han relacionado de alguna manera con la ELA más de 110 genes diferentes. Las alteraciones en algunos de ellos implican un elevado riesgo de desarrollar la enfermedad o se consideran como causantes de la misma (p. ej. SOD1, C9ORF72, TARDBP, FUS, entre otros). Otros genes confieren solo un bajo riesgo o solo indican una mayor susceptibilidad a sufrir la enfermedad. A pesar de estos avances, los genes conocidos sólo explican en este momento el 60-70% de los casos familiares de ELA.
Lo podéis consultar a: http://alsod.iop.kcl.ac.uk/
El gen C9ORF72 es el más frecuente y se encuentra alterado en el 35% de los casos familiares de ELA. El gen SOD1 explica un 20% aproximado de casos familiares. El gen FUS y TARDBP explican cada uno menos del 3% de los casos familiares.
Algunas mutaciones en estos genes también se han encontrado en casos "aparentemente" esporádicos, bien por falta de información familiar o por la presencia de mutaciones de "baja penetrancia" (es decir, que solo un porcentaje pequeño de portadores de la mutación van a desarrollarla).
El tiempo en las enfermedades graves
Ramón Bayés
Ex Catedrático de Psicología Básica y profesor Emérito
Universitat Autònoma de Barcelona
Doctor Honoris causa de la UNED
Fue un honor poder contar con la presencia del Dr. Bayés en esta V Jornada de Actualización en ELA. Después de todas las charlas basadas en el “método científico”, el Dr. Bayés nos habló del “método poético”. Un sabio a quién es un placer escuchar.
Según comentó, la percepción del tiempo por los profesionales sanitarios es diferente a la que tienen los pacientes y sus familiares. La espera comporta siempre una amenaza y una falta de control para el paciente y los familiares, y esto implica sufrimiento. Una manera de paliar esta amenaza es aumentar la percepción de control de la persona, mediante información, prestándole atención, escuchándola, conociéndola.
Durante la ponencia, compartió frases de conocidos autores, que ayudaban a ilustrar sus palabras:
“Los que sufren no son los cuerpos; son las personas” Eric Cassell (N.Eng J Med, 1982)
El Dr. Bayés define a la persona como su biografía, el viaje. Por lo tanto, una buena estrategia para dotarla de control es validar esta biografía.
“Cuando hablamos de un cuadro clínico no es sólo una fotografía de una persona enferma en la cama; es un cuadro impresionista del paciente rodeado por su casa, su trabajo, sus relaciones, sus amigos y sus alegrías, penas, esperanzas y miedos” Francis Peabody (JAMA,1927)
San Agustín define el tiempo como:
- el presente de las cosas pasadas
- el presente de las cosas presentes
- el presente de las cosas futuras
Nadie ha vivido nunca en el pasado o en el futuro; lo que tenemos es el presente. Se trata de vivir plenamente este presente; el aquí i el ahora.
Acabó la ponencia leyendo un escrito del profesor Archie Cochrane, médico escocés prisionero en campos de concentración nazis durante la II Guerra Mundial, donde nos muestra su testimonio de la atención que prestó a una persona enferma para aligerar su sufrimiento (Cochrane, A.L. (2009) One man's medicine : an autobiography of Profesor Archie Cochrane. Cardiff : Cardiff University)
“La estrategia para encontrar la felicidad consiste al desear, no lo que nos falta, sino el que no nos falta” Profesor Archie Cochrane
“La compasión es desear querer quitar o aliviar el sufrimiento del otro”
Si queréis conocer mejor el Dr. Bayés, podéis escuchar la entrevista que le hicieron en el programa Singulares de TV3:
http://www.tv3.cat/videos/3940230
Si se desea una lista de bibliografía se puede contactar directamente con él: ramon.bayes@uab.cat
Aspectos éticos relacionados con la ELA
Gustavo Subirats
Secretario de la Asociación por el Derecho a Morir Dignamente de Cataluña
La ponencia se centró en aspectos relacionados con la bioética ante la enfermedad y la toma de decisiones.
Se definieron conceptos clave como los diferentes tipos de ética y el hecho que los derechos éticos puedan entrar en conflicto con los derechos legales. Existe legislación a tal efecto que intenta acotar estos aspectos:
Durante la ponencia hizo especial hincapié al derecho a la información y la importancia del Consentimiento Informado de los pacientes ante cualquier tratamiento.
En cuanto a la autonomía del paciente, juega un papel importante el Documento de Voluntades Anticipadas o Testamento Vital, mediante el cual el paciente puede dejar por escrito como quiere que sea su final de enfermedad. También, en caso de que las actuaciones se sitúen dentro de un vacío legal, destacó la importancia del compromiso entre el médico y el paciente en cuanto a la toma de decisiones y respecto de la voluntad del paciente.
El Sr. Subirats acabó la ponencia con una metáfora para reflexionar sobre quien está al servicio de quién: ¿el paciente del médico o el médico del paciente?
Finalmente, por nuestra parte, queremos aprovechar para agradecer a todos los ponentes su participación en la jornada y su contribución a la lucha contra la ELA. Así mismo, nuestro agradecimiento a todos los asistentes y personas que han seguido con interés la realización de la jornada: familias, profesionales y público en general.
La realización de la V Jornada de Actualización de la ELA ha sido posible gracias al apoyo de las empresas Esteve Teijin Healthcare S.L., Oxigen Salud S.A., y de la Sociedad Catalana de Neurología. A todos ellos queremos agradecer sinceramente su ayuda y su compromiso con las personas afectadas de ELA y sus familias.
Os adjuntamos a continuación los links al el aula paciente ELA del Hospital de Bellvitge y al blog que se acaba de crear. Os animamos a todos a entrar y participar.
http://blogs.bellvitgehospital.cat/aulaela/
http://www.bellvitgehospital.cat/usuaris/aula_pacients/ela_present.html
Juntos seguiremos luchando por un mundo sin ELA, convencidos como estamos que la ELA es vencible.
Muchas gracias.
Alteraciones en la placa motora en neuronas con dilataciones de origen tóxico a los axones
Dr. Jordi Llorens
Depto. de Ciencias Fisiológicas II
Universitat de Barcelona
El grupo del Dr. Llorens está trabajando con un modelo experimental de ELA en ratas expuestas a una intoxicación con el compuesto 3,3’-iminodipropionitrilo (IDPN). Las ratas expuestas a este compuesto presentan axonopatía neurofilamentosa proximal, con dilataciones en la zona proximal del axón muy parecidas a las que también se pueden observar en la ELA. El IDPN causa la axonopatía mediante una alteración en el movimiento de los neurofilamentos (NF, que son una estructura proteica) hacia la parte terminal del axón y podría estar sucediendo lo mismo en la ELA. La hipótesis del grupo es que esto a su vez implicaría la desaparición de los NF en el terminal axonal de unión a músculo, provocando una alteración en el funcionamiento de la placa motora que podría ser una de las causas desencadenantes de la degeneración de la neurona motora. Esto ligaría con la hipótesis general de un proceso neurodegenerativo tipo dying back en la ELA (degeneración retrógrada, del terminal axonal al cuerpo de la neurona). Recientemente, el grupo ha demostrado la desaparición de los NFs de las terminales en el modelo IDPN, así como cambios en el comportamineto motor de los animales expuestos que apoyan la existencia del déficit funcional. Según explicó el Dr. Llorens, en el caso de la ELA, factores ambientales que podrían contribuir al desarrollo de la enfermedad lo podrían hacer por una neurotoxicidad que daría lugar a una axonopatía neurofilamentosa, como la que se observa en el modelo de animales expuestos a IDPN. Así mismo, el modelo de ELA inducido con IDPN se podría combinar con otros factores (por ejemplo, genéticos en los animales transgénicos) para generar modelos multifactoriales de ELA para estudiar la enfermedad.
Nuevas estrategias terapéuticas en modelos experimentales de ELA
Dr. Renzo Mancuso, Dr. Xavier Navarro
Depto. Biología Celular, Fisiopatología e Inmunología
Instituto de Neurociencias
CIBERNED
Universitat Autònoma de Barcelona
El grupo del Dr. Xavier Navarro trabaja con el modelo de ratón SOD1 para encontrar tratamientos para la ELA. Su hipótesis de trabajo se basa en que existen diversos mecanismos fisiopatológicos involucrados en la degeneración de motoneuronas que ocurre en la ELA y que, por lo tanto, una aproximación terapéutica exitosa debería combinar diferentes enfoques con tal de abordar estas alteraciones fisiopatológicas de forma conjunta. Actualmente, están trabajando en la combinación de diferentes tratamientos que irían a incidir sobre algunos de estos mecanismos, por ejemplo, protección frente la excitotoxicitad por glutamato (mediante el agonistas del receptor Sigma-1), mejora de la función mitocondrial (a través de una dieta rica en resveratrol), modulación de la respuesta inflamatoria, y promoción la recuperación de las terminales neuromusculares perdidas (gracias a la utilización terapia génica a nivel intramuscular). Por ahora, los resultados que han obtenido en el modelo SOD1 de ratón son prometedores, tanto a nivel de preservación de motoneuronas como de prolongar la supervivencia de los animales. Sin embargo, hay que ser prudentes ya que se trata de trabajos preliminares y hacen falta diversos estudios posteriores para confirmar su potencial beneficioso en seres humanos.
Biomarcadores y ELA: ¿cómo nos puede ayudar la metabolómica?
Jordi Boada
Fisiopatología Metabólica
Universitat de Lleida
Investigador del IRBLLEIDA
Uno de los aspectos clave para poder avanzar en el conocimiento de la ELA sería poder disponer de un biomarcador de la enfermedad.
Un biomarcador o marcador biológico es una sustancia que ayuda a medir un proceso biológico normal, una enfermedad o la respuesta a un tratamiento. En el caso de la ELA, sería importante disponer de un biomarcador que permitiera detectar la enfermedad en etapas tempranas, valorar su evolución y la efectividad de nuevos tratamientos. En concreto, el Dr. Boada se centró en los metabolitos como posibles biomarcadores en la ELA.
Está claro que se da una alteración del metabolismo en pacientes con ELA, por lo tanto, hay una alteración en las vías metabólicas. Esta alteración se podría traducir en la alteración de los niveles de uno o varios metabolitos detectables en el espacio extracelular. Por lo tanto, los pacientes con ELA podrían presentar una alteración del conjunto de metabolitos, lo que se conoce como metaboloma. Un estudio metabolómico implica analizar miles de sustancias simultáneamente y la tecnología necesaria no estuvo disponible hasta hace unos quince años. No obstante, hasta ahora la metabolómica se ha utilizado poco en el estudio del ELA, y con resultados modestos aunque prometedores.
El grupo de Fisiopatología Metabólica del IRBLLEIDA tiene en perspectiva la realización del estudio del perfil metabolómico específico asociado a la ELA y, más allá, de las diferentes variantes fenotípicas de la enfermedad o de las diferentes fases de la enfermedad, a partir de muestras de plasma, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes y controles. En concreto, se quieren centrar en la lipidómica, que es el estudio de los metabolitos lipídicos, principalmente debido a que: i) hay un elevado contenido de lípidos en el sistema nervioso central; ii) en la ELA se da una alteración del metabolismo lipídico; iii) hay mediadores de inflamación lipídicos que podrían estar involucrados en la enfermedad. Por ahora han realizado estudios en ratones transgénicos modelo de ELA y han podido detectar diferencias en el perfil lipidómico de ratones transgénicos modelo de ELA y de ratones control, además de variaciones según la fase de la enfermedad. En conclusión, un abordaje metabolómico y, más concretamente, lipidómico, de la ELA puede llevar a la identificación de: i) biomarcadores de la enfermedad; ii)vías lipídicas alteradas; y iii) nuevas dianas terapéuticas, sentando la base para una futura medicina personalizada en ELA.
Los aferentes sinápticos de tipos C en motoneuronas como posibles dianas terapéuticas en la ELA
Josep E. Esquerda
Catedrático Fac. Medicina
Universitat de Lleida / IRBLLEIDA
La alteración en el control de señales de activación e inhibición que recibe la neurona aparece de forma precoz en los modelos animales de ELA.
Los terminales aferentes de tipo C son un tipo particular de botón sináptico interneuronal que se caracteriza por la presencia de una cisterna de retículo endoplasmático (RE) subsináptica. Estos botones son importantes para la regulación de la excitabilidad neuronal.
En los últimos años se han identificado diferentes mutaciones en este tipo de sinapsis que se han asociado a nuevos tipos de ELA familiar. Además, al menos cuatro moléculas asociadas a los botones tipos C se han relacionado con la ELA. Por otro lado, las neuronas que controlan los músculos oculomotores, que no se ven afectados en la ELA, no presentan este tipo particular de botones sinápticos.
En el laboratorio del Dr. Esquerda han descubierto la presencia de Neuregulina 1 (NRG1, un factor trófico) en la cisterna post-sináptica y de ErbB2 y ErbB4 (sus receptores) en los botones tipos C, a nivel pre-sináptico, sugiriendo la existencia de un sistema de señalización retrógrada a través de NRG1/ErBb4 en estas sinapsis.
Parece ser que la actividad de las sinapsis tipos C está relacionada con la vulnerabilidad de las motoneurones en la ELA. Los estudios que ha realizado el grupo hasta el momento han permitido determinar que en el modelo de ratón de ELA se da en un inicio un aumento transitorio de los terminales tipos C y después hay una disminución. La NRG1 presenta un comportamiento similar. La pérdida de NRG1 sería un indicador de denervación. El grupo acaba de publicar un artículo con los resultados del trabajo realizado hasta ahora y actualmente están haciendo los primeros ensayos en motoneuronas humanas.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24803543
El objetivo es determinar el papel de los botones tipos C en la ELA como nueva diana terapéutica para la enfermedad.
Visión histórica en el ELA. Los últimos 30 años
J.A. Martínez Matos
Servicio de Neurología
Hospital Universtitario de Bellvitge
El Dr. Martínez Matos dio su visión histórica sobre la enfermedad.
Posiblemente en el 1820 se identificó por primera vez un caso de ELA, pero no fue hasta el 1869 que Charcot describió la enfermedad. Desde entonces se vivió lo que él denominó como la época oscura de la enfermedad, en la que no se avanzó ni en la atención a los pacientes ni en la investigación de la enfermedad. Él recordaba como en los años 80, cuando un neurólogo detectaba un caso de ELA, simplemente lo derivaba al médico de cabecera y no se hacía nada.
A partir de los años 90 todo empezó a cambiar: se descubren los casos familiares asociados a SOD1, el Riluzole como posible tratamiento, se establecen los criterios del Escorial, se publica el libro “Esclerosis Lateral Amiotrófica: una enfermedad tratable”, etc. y la visión de los profesionales en relación a la enfermedad empieza a cambiar.
En los últimos 10 años ha habido un crecimiento exponencial en la investigación de la enfermedad y actualmente, aunque todavía no se aplica en todas partes, los pacientes son atendidos en Unidades multidisciplinares especializadas en la atención a los pacientes de ELA.
La investigación de la ELA, pero, se encuentra con varias dificultades, cómo son conseguir fondos y el diseño de los experimentos y ensayos (debido de a los diferentes fenotipos y la complejidad de la enfermedad), por el cual sería muy necesario poder identificar un biomarcador para la enfermedad.
Modelos animales en la busca de una cura para la ELA
Ludo Van den Bosch
Versalius Research Center/Laboratory of Neurobiology Prof. Wim Robberecht
El Dr. Van den Bosch habló de la gran variabilidad genotípica y fenotípica en la ELA:
- Alteraciones en diferentes genes dan lugar a casos familiares de ELA.
- Mucha variabilidad en el origen, evolución y duración de la enfermedad.
Actualmente se están utilizando diferentes modelos para el estudio de la enfermedad: levadura, pez cebra, ratón, el nematodo C. Elegans, mosca, rata y cultivos celulares.
Habló de unos estudios que han llevado a cabo en su laboratorio utilizando el pez cebra como modelo, puesto que su desarrollo es muy rápido y ello lo hace ideal para intentar identificar factores que estén contribuyendo a la retracción axonal y degeneración neuronal. Concretamente están trabajando con un modelo mutando SOD 1 de pez cebra y han observado que la supresión de Epha4 restaura el crecimiento normal de los axones en este modelo.
También han podido valorar que un ratón knockdown por Epha4 (por lo tanto, presenta menos cantidad de la proteína), sobrevive más.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22922411
Estudios en pacientes han permitido determinar un aumento en la expresión de Epha4 en personas en las que se ha manifestado la enfermedad en edades más tempranas.
En general, los resultados obtenidos indican que Epha4 modula la susceptibilidad a la degeneración axonal de las motoneuronas y, por lo tanto, puede ser una diana terapéutica a tener en cuenta.
Por otro lado, el Dr. Van den Bosch habló de un ensayo en fase I para valorar la seguridad y tolerancia de la administración de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor protein), que está previsto realizar en breve en Bélgica y Holanda. La administración es intracerebroventricular, a través de un catéter. Los estudios realizados en ratón han demostrado que niveles elevados de*VEGF retrasan el inicio de la enfermedad. Así mismo, VEGF tiene efecto neuroprotector, mejora la función muscular y aumenta la esperanza de vida del ratón modelo de ELA. El promotor del ensayo es la empresa Suiza Neuronova.
http://www.neuronova.com/index.php?option=com_content&task=view&id=40&itemid=71
http://clinicaltrials.gov/show/nct01999803
Hacía donde van las nuevas estrategias terapéuticas en la ELA
Luis Varona
Neurólogo. Coordinador Unidad de ELA
Hospital Universitario de Basurto (Bilbao)
Las estrategias terapéuticas en la ELA son diversas y hay varios ensayos en marcha.
Podréis encontrar información en el siguiente link:
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=amyotrophic+lateral+sclerosis&Search=Search
El Dr. Varona se centró en las terapias dirigidas a:
a) Músculo.
- Ensayo en fase IIb con Tirasemtiv promovido por Citokinetics. Encontraréis información en:
http://fundaciomiquelvalls.org/news/ca_es/2014/06/19/0001/12e-congres-de-la-xarxa-europea-per-la-cura-de-l-ela-encals-leuven-2014
http://www.cytokinetics.com/press_releases/release/pr_1401664808
Ensayo Ozanezumab promovido por GlaxoSmithKline.
La proteína Nogo-A es un inhibidor del crecimiento de los axones y se encuentra en concentraciones más elevadas del normal en los músculos de personas afectadas de ELA.
http://www.cytokinetics.com/press_releases/release/pr_1401664808
Ensayo Ozanezumab promovido por GlaxoSmithKline.
La proteína Nogo-A es un inhibidor del crecimiento de los axones y se encuentra en concentraciones más elevadas del normal en los músculos de personas afectadas de ELA.
- En el modelo de ratón SOD1 se observó que al bloquear el receptor de Nogo-A se protegía de la denervación.
Se ha realizado un ensayo en Fase I con un anticuerpo AntiNogo (Ozanezumab) que bloquea su receptor, los resultados del cual se publicaron este mes de mayo. Los resultados indican que el tratamiento es seguro y bien tolerado.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24841795
La fase II se está realizando actualmente en Australia, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Italia, Japón, Holanda e Inglaterra, con más de 300 participantes. La finalización está prevista para mediados del 2015.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01753076
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24841795
La fase II se está realizando actualmente en Australia, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Italia, Japón, Holanda e Inglaterra, con más de 300 participantes. La finalización está prevista para mediados del 2015.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01753076
b) Metabolismo celular.
- Inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa-3): Litio y Tideglusib
GSK-3 es una proteína muy ubicua que está involucrada en el metabolismo del glucógeno. Se ha observado que está sobreexpresada en Alzheimer y otras enfermedades, incluyendo la ELA.
El Litio es un inhibidor de GSK-3 pero los ensayos en ELA no dieron buenos resultados.
Otro inhibidor muy potente de GSK-3 es Tideglusib (Nypta). Se han promovido algunos ensayos en Alzheimer y parálisis suprarrenal progresiva (PSP), pero los resultados obtenidos hasta ahora no han sido demasiados buenos y los estudios están parados por falta de financiación.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24532007
Se ha hablado de la posibilidad de hacer un ensayo en ELA.
El Litio es un inhibidor de GSK-3 pero los ensayos en ELA no dieron buenos resultados.
Otro inhibidor muy potente de GSK-3 es Tideglusib (Nypta). Se han promovido algunos ensayos en Alzheimer y parálisis suprarrenal progresiva (PSP), pero los resultados obtenidos hasta ahora no han sido demasiados buenos y los estudios están parados por falta de financiación.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24532007
Se ha hablado de la posibilidad de hacer un ensayo en ELA.
- Inhibidores de la CK1 kinasa
La proteína TDP-43 se encuentra formando agregados en las neuronas motoras de un porcentaje muy elevado de personas afectadas de ELA. La CK1 se encuentra sobreexpresada en las neuronas de pacientes con ELA y fosforila TDP-43, contribuyendo a la enfermedad. Por lo tanto, una nueva vía terapéutica sería actuar a través de inhibidores de la CK1 Kinasa.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24592867
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24592867
c) Terapia celular
Según el Dr. Varona actualmente deben de haber unos 100 pacientes de ELA tratados con células madre a través de un ensayo clínico, siguiendo un método científico. El que se ha observado hasta ahora es que el tratamiento puede ser seguro pero no altera la evolución de la enfermedad.
El mecanismo de acción de las terapias con células madre puede ser por:
El mecanismo de acción de las terapias con células madre puede ser por:
- Reemplazo celular.
- Apoyo trófico.
- Immunomodulación.
Actualmente hay varios ensayos en marcha en todo el mundo: Israel, USA, Murcia, Italia, India, Irán, Turquía, China, Corea, entre otros, algunos de ellos con resultados que parecen prometedores pero que todavía se encuentran en fases iniciales.
Podéis consultar algunos de los ensayos en:
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=stem+cell+amyotrophic+lateral+sclerosis&Search=Search
Podéis consultar algunos de los ensayos en:
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=stem+cell+amyotrophic+lateral+sclerosis&Search=Search
d) Inflamación.
En la ELA se activa la respuesta inflamatoria en respuesta al proceso neurodegenerativo. Esta respuesta es protectora en un inicio pero podría acontecer nociva en fases avanzadas.
- NP001: fármaco que actúa llevando los macrófagos activados a estado basal. Posible terapia en personas afectadas de ELA que presentan elevada activación de la respuesta inflamatòria (no todas presentan).
La farmacéutica Neuraltus ha realizado la fase I y fase IIa con NP001 con resultados prometedores. Hay que realizar una fase III para poder demostrar la eficacia del tratamiento.
e) Genética.
Se considera que aproximadamente entre 5-10% de los casos de ELA son familiares y tienen un origen genético hereditario, a pesar de que no se conocen en todos los casos el gen/es responsables.
Se están realizando algunos estudios con casos pre-sintomáticos (familiares de personas afectadas de ELA familiar, que son portadores del gen pero que no han desarrollado la enfermedad), para poder estudiar la enfermedad en las fases pre-sintomáticas e iniciales.
Por otro lado, se está trabajando en tratamientos con terapia génica contra C9ORF72 o SOD1. Este tratamiento consiste en un oligonucleótido antisentido que se une a los mRNA de las proteínas mutadas diana, evitando la formación de las mismas y, por lo tanto, evitando los efectos nocivos.
Más información en:
http://fundaciomiquelvalls.org/news/ca_es/2014/06/19/0001/12e-congres-de-la-xarxa-europea-per-la-cura-de-l-ela-encals-leuven-2014
En resumen, el Dr. Varona acabó con las siguientes conclusiones:
Se están realizando algunos estudios con casos pre-sintomáticos (familiares de personas afectadas de ELA familiar, que son portadores del gen pero que no han desarrollado la enfermedad), para poder estudiar la enfermedad en las fases pre-sintomáticas e iniciales.
Por otro lado, se está trabajando en tratamientos con terapia génica contra C9ORF72 o SOD1. Este tratamiento consiste en un oligonucleótido antisentido que se une a los mRNA de las proteínas mutadas diana, evitando la formación de las mismas y, por lo tanto, evitando los efectos nocivos.
Más información en:
http://fundaciomiquelvalls.org/news/ca_es/2014/06/19/0001/12e-congres-de-la-xarxa-europea-per-la-cura-de-l-ela-encals-leuven-2014
En resumen, el Dr. Varona acabó con las siguientes conclusiones:
- Hay una necesidad urgente de tratamientos específicos para la ELA.
- Hace falta un mejor conocimiento de la enfermedad.
- Los modelos animales presentan limitaciones.
- Es demasiado pronto para las células madre.
- Pre-sintomáticos como objeto de estudio fundamental para avanzar en el conocimiento de la enfermedad.
- Los tratamientos tienen que ser personalizados, hace falta una mejor tipificación de los pacientes dada la variabilidad que presenta la enfermedad.
- El entorno más adecuado para atender a las personas afectadas de ELA es una Unidad mutidisciplinar, siendo actualmente un factor que mejora la supervivencia de los pacientes.
Jesús Esteban
Neurólogo. Coordinador Unidad de ELA
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Hospital Ruber Internacional. Madrid
En el año1850 se describe el primer caso de ELA familiar. Hoy en día se considera que entre un 5-10% de los casos de ELA son familiares. El patrón de herencia más habitual es la autosómica dominante, pero también puede ser autosómica recesiva o ligada al cromosoma X.
En general, se acepta, que un caso de ELA es familiar cuando al menos dos o más miembros de una familia (de primer o segundo grado) desarrollan la enfermedad. Actualmente también se consideran antecedentes familiares la presencia de una demencia frontotemporal (DFT) en otros miembros de la familia.
Hasta la fecha se han relacionado de alguna manera con la ELA más de 110 genes diferentes. Las alteraciones en algunos de ellos implican un elevado riesgo de desarrollar la enfermedad o se consideran como causantes de la misma (p. ej. SOD1, C9ORF72, TARDBP, FUS, entre otros). Otros genes confieren solo un bajo riesgo o solo indican una mayor susceptibilidad a sufrir la enfermedad. A pesar de estos avances, los genes conocidos sólo explican en este momento el 60-70% de los casos familiares de ELA.
Lo podéis consultar a: http://alsod.iop.kcl.ac.uk/
El gen C9ORF72 es el más frecuente y se encuentra alterado en el 35% de los casos familiares de ELA. El gen SOD1 explica un 20% aproximado de casos familiares. El gen FUS y TARDBP explican cada uno menos del 3% de los casos familiares.
Algunas mutaciones en estos genes también se han encontrado en casos "aparentemente" esporádicos, bien por falta de información familiar o por la presencia de mutaciones de "baja penetrancia" (es decir, que solo un porcentaje pequeño de portadores de la mutación van a desarrollarla).
El tiempo en las enfermedades graves
Ramón Bayés
Ex Catedrático de Psicología Básica y profesor Emérito
Universitat Autònoma de Barcelona
Doctor Honoris causa de la UNED
Fue un honor poder contar con la presencia del Dr. Bayés en esta V Jornada de Actualización en ELA. Después de todas las charlas basadas en el “método científico”, el Dr. Bayés nos habló del “método poético”. Un sabio a quién es un placer escuchar.
Según comentó, la percepción del tiempo por los profesionales sanitarios es diferente a la que tienen los pacientes y sus familiares. La espera comporta siempre una amenaza y una falta de control para el paciente y los familiares, y esto implica sufrimiento. Una manera de paliar esta amenaza es aumentar la percepción de control de la persona, mediante información, prestándole atención, escuchándola, conociéndola.
Durante la ponencia, compartió frases de conocidos autores, que ayudaban a ilustrar sus palabras:
“Los que sufren no son los cuerpos; son las personas” Eric Cassell (N.Eng J Med, 1982)
El Dr. Bayés define a la persona como su biografía, el viaje. Por lo tanto, una buena estrategia para dotarla de control es validar esta biografía.
“Cuando hablamos de un cuadro clínico no es sólo una fotografía de una persona enferma en la cama; es un cuadro impresionista del paciente rodeado por su casa, su trabajo, sus relaciones, sus amigos y sus alegrías, penas, esperanzas y miedos” Francis Peabody (JAMA,1927)
San Agustín define el tiempo como:
- el presente de las cosas pasadas
- el presente de las cosas presentes
- el presente de las cosas futuras
Nadie ha vivido nunca en el pasado o en el futuro; lo que tenemos es el presente. Se trata de vivir plenamente este presente; el aquí i el ahora.
Acabó la ponencia leyendo un escrito del profesor Archie Cochrane, médico escocés prisionero en campos de concentración nazis durante la II Guerra Mundial, donde nos muestra su testimonio de la atención que prestó a una persona enferma para aligerar su sufrimiento (Cochrane, A.L. (2009) One man's medicine : an autobiography of Profesor Archie Cochrane. Cardiff : Cardiff University)
“La estrategia para encontrar la felicidad consiste al desear, no lo que nos falta, sino el que no nos falta” Profesor Archie Cochrane
“La compasión es desear querer quitar o aliviar el sufrimiento del otro”
Si queréis conocer mejor el Dr. Bayés, podéis escuchar la entrevista que le hicieron en el programa Singulares de TV3:
http://www.tv3.cat/videos/3940230
Si se desea una lista de bibliografía se puede contactar directamente con él: ramon.bayes@uab.cat
Aspectos éticos relacionados con la ELA
Gustavo Subirats
Secretario de la Asociación por el Derecho a Morir Dignamente de Cataluña
La ponencia se centró en aspectos relacionados con la bioética ante la enfermedad y la toma de decisiones.
Se definieron conceptos clave como los diferentes tipos de ética y el hecho que los derechos éticos puedan entrar en conflicto con los derechos legales. Existe legislación a tal efecto que intenta acotar estos aspectos:
- Ley General de Sanidad. (España, 1986).
- Ley de autonomía (Cataluña, 2000. España, 2002).
- Leyes de muerto digne (Andalucía, Aragón, etc., 2010...).
Durante la ponencia hizo especial hincapié al derecho a la información y la importancia del Consentimiento Informado de los pacientes ante cualquier tratamiento.
En cuanto a la autonomía del paciente, juega un papel importante el Documento de Voluntades Anticipadas o Testamento Vital, mediante el cual el paciente puede dejar por escrito como quiere que sea su final de enfermedad. También, en caso de que las actuaciones se sitúen dentro de un vacío legal, destacó la importancia del compromiso entre el médico y el paciente en cuanto a la toma de decisiones y respecto de la voluntad del paciente.
El Sr. Subirats acabó la ponencia con una metáfora para reflexionar sobre quien está al servicio de quién: ¿el paciente del médico o el médico del paciente?
Finalmente, por nuestra parte, queremos aprovechar para agradecer a todos los ponentes su participación en la jornada y su contribución a la lucha contra la ELA. Así mismo, nuestro agradecimiento a todos los asistentes y personas que han seguido con interés la realización de la jornada: familias, profesionales y público en general.
La realización de la V Jornada de Actualización de la ELA ha sido posible gracias al apoyo de las empresas Esteve Teijin Healthcare S.L., Oxigen Salud S.A., y de la Sociedad Catalana de Neurología. A todos ellos queremos agradecer sinceramente su ayuda y su compromiso con las personas afectadas de ELA y sus familias.
Os adjuntamos a continuación los links al el aula paciente ELA del Hospital de Bellvitge y al blog que se acaba de crear. Os animamos a todos a entrar y participar.
http://blogs.bellvitgehospital.cat/aulaela/
http://www.bellvitgehospital.cat/usuaris/aula_pacients/ela_present.html
Juntos seguiremos luchando por un mundo sin ELA, convencidos como estamos que la ELA es vencible.
Muchas gracias.
